原题目 ：cience：为什么有点人总是狂吃不胖？可能是因为这些基因！ 东方前沿网
焦点 提示：肥胖与许多人类疾病有关，包孕糖尿病、癌症和心脏病。因此，人们对了解基因如何使小我 易患肥胖症或掩护 小我 免受肥胖症的影响有很大兴趣。Akbari等人对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发觉 了16个罕有 的编码变体。依据 世界卫生组织，2014 年全世界就有 39% 的女性和 38% 的男性（18 岁及以上）超重，并且 15% 的女性及 11% 的男性肥胖。这意味着，在 2014 年全世界就有近 20 亿名成年人超重，其中一半以上，也就是十亿成年人肥胖。
肥胖与许多人类疾病有关，包孕糖尿病、癌症和心脏病。因此，人们对了解基因如何使小我 易患肥胖症或掩护 小我 免受肥胖症的影响有很大兴趣。Akbari等人对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发觉 了16个罕有 的编码变体。 copyright www.qqlingdiw.cn
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一些与体重指数（BMI）相关的等位基因是大脑表达的G卵白 偶联受体。一个变异等位基因在墨西哥人群中发觉 的频率很低，并与较低的BMI有关。在小鼠中删除该基因会导致抵抗 体重增加，这注解 该基因为预防或治疗肥胖症提供了一个研究途径。下面就让我们来看看吧！ 东方前沿网
身体肥胖具有高度的遗传性，人类的基因研究可以带来生物学和治疗学上的启示。美国在生元医药公司（Regeneron Pharmaceuticals Inc）牵头开展了大样本全外显子组测序，该研究是对迄今用于肥胖症遗传学的办法 的弥补 ，并有可能发觉 具有巨大表型影响的罕有 卵白 质编码变异。
研究人员对来自英国、美国和墨西哥的645，626人的外显子进行了测序，并估计 了罕有 编码变体与身体质量指数（BMI）的联系关系 。BMI是临床实践中用来界说 肥胖的整体脂肪的权衡 标准 。用常见等位基因的精细图谱、多基因评分剖析 以及体外和体内建模工作来弥补 外显子测序。
结果共确定了16个基因，这些基因的罕有 非同义变体的累赘 与BMI有全外显子的统计学意义，包孕五个大脑表达的G卵白 偶联受体（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）的联系关系 。同时还不雅 察到在下丘脑高度表达的基因比例过高，后者是能量平衡的神经内排泄 调节的症结 中心。 东方前沿网
其中，在大约4/1万名测序者中发觉 了GPR75基因——携带这个基因的杂合子，就与体重比一般人轻5.3公斤，肥胖风险低54%有关，BMI降低1.8kg/m2有关。 东方前沿网
进一步在小鼠中敲除Gpr75，可导致其在高脂肪饮食模型中抵抗 体重增加，这与等位基因剂量有关（与野生型相比，杂合Gpr75-/+小鼠和敲除Gpr75-/-小鼠的体重增加分手 降低25%和44%），并伴有血糖控制和胰岛素敏感性的改良 。
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此外，CALCR基因突变与较高的BMI和肥胖风险有关。在瘦素-黑皮素途径的单基因肥胖基因中，LEP、POMC、PCSK1和MC4R（但不是LEPR）的杂合突变与较高的BMI有关。UBR2、ANO4和PCSK1中罕有 的杂合子携带者的肥胖几率凌驾 2倍以上有关，与MC4R中预测的非同义变体相似，后者被认为是单基因肥胖的最常见原因。
综上，这些结果注解 ，抑制GPR75可能是一种治疗肥胖症的策略。
参考文献： 内容来自www.qqlingdiw.cn
Sequencing of 640，000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science 02 Jul 2021：Vol. 373， Issue 6550， eabf8683. doi： 10.1126/science.abf8683
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