2013年,李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》,李毓芬在剧中饰演了为爱忍辱负重的女主角田心,而该剧在江苏卫视播出后则取得了不俗的收视成绩;之后,李毓芬又客串出演了根据同名韩剧改编的现代爱情剧《原来是美男》;同年12月,李毓芬所属的女子团体Dream Girls发行了她们的首张团体专辑《美丽头条》,专辑收录了团体合唱曲《听你说》,李毓芬的独唱情歌《我跟她们不一样》等十首歌曲。
2014年,李毓芬与炎亚纶搭档主演了都市爱情剧《爱上两个我》,李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。
2015年,李毓芬与林佑威搭档主演了科幻偶像剧《来自未来的史密特》;随后,李毓芬又与修杰楷、陆明君等人合作主演了现代都市职场剧《迷徒Claire》;同年,她还与马可搭档主演了丛林探险电影《请勿靠近》。
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2016年,李毓芬加入了索尼音乐并发行了音乐单曲《是我不够好》;同年,李毓芬还与张睿家搭档主演了现代剧情片《最完美的女孩》。